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Quando si parla di sistema endocrino, si parla di cellule (o tessuti) specializzate (di origine epiteliale), un ormone entra in circolo, quindi può fare effetto su tessuti bersaglio anche a distanza e con bassissime concentrazioni (a differenza di un neurotrasmettitore). La specificità dell'ormone è elevata.
Le risposte cellulari possono essere rapide o lente (trascrizione genica, sintesi di nuove proteine, crescita cellulare).
Gli effetti fisiologici sono numerosi.

Organi endocrini

Esistono organi endocrini primari e secondari.
Un primario ha come funzione principale la funzione endocrina. Gli organi endocrini secondari hanno principalmente altre funzioni, ma nei loro tessuti possono essere presenti cellule con funzione endocrina.
Apparte alcune eccezioni, le ghiandole endocrine sono controllate dall'asse ipotalamo-ipofisi.

Ipotalamo ipofisi

L'ipotalamo è un'importante centro omeostatico, che rileva cambiamenti dei parametri omeostatici dell'organismo e genera delle risposte. L'ipotalamo agisce xx l'ipofisi.

L'ipofisi si trova in una nicchia ossea dello sfenoide, l'infundibolo connette ipofisi e ipotalamo. L'ipotalamo o rilascia ormoni che entrano in circolo direttamente, o produce ormoni di rilascio che raggiungono l'ipofisi, che a sua volta secerne ormoni tropici.

L'ipofisi è distinta in posteriore e anteriore. Quella posteriore è tessuto nervoso, la adenoipofisi è tessuto ghiandolare.

Ipotalamo, rileva variazioni omeostatiche (molti vengono comunque rilasciati con un ritmo circadiano)
Rilascio dei fattori trofici, ingresso nel letto capillare. Attraversano il sistema cortale, raggiungono la adenoipofisi, vengono rilasciati nel tessuto della adenoipofisi.
Vanno a stimolare ulteriormente la produzione di altri fattori, che entrano in circolo e raggiungono singoli organi endocrini per produrre ormoni.
E' un sistema cortale, siccome connette di due letti dei capillari.

A livello della neuroipofisi, l'ipotalamo (neuroni ipotalamici) produce ADH (vasopressina) e ossitocina. C'è una mediazione minore rispetto alla adenoipofisi
Questi vengono rilasciati in circolo direttamente a livello della neuroipofisi, non stimolano nulla.
Ossitocina, stimola l'emissione di latte da parte dei dotti mammari. (Recettori nel capezzoli trasducono un segnale al midollo spinale, a sua volta stimola l'ippotalamo alla ricezione di ossitocina)
Stimola anche le contrazioni uterine durante il parto.

Ormoni

E' importante la distinzione tra ormoni lipofilici e idrofilici. Sostanzialmente gli ormoni idrofilici agiscono sui recettori di membrana, mentre gli lipofilici agiscono sulla trascrizione genica (anche gli idrofilici, ma ci sono più passaggi).
Tendenzialmente i lipofilici vengono prodotti e conservati in vescicole, che vengono poi secreti quando necessario. Gli idrofilici vengono sintetizzati e rilasciati su richiesta.

Ormoni di rilascio

la prof li chiama anche fattori di rilascio.
PRH, fattore della prolattina, prodotta dalla adenoipofisi. Va in circolo, arriva al tessuto mammario che produce latte.
PIH, inibisce la secrezione di prolattina.

Ormoni tropici

Sono ormoni prodotti dall'adenoipofisi, che raggiungono l'organo bersaglio e ne modulano l'attività.
Prolattina, GH (ormone della crescita), TSH (tiroide), ACTH (Cortisolo), Gonadrotropine (LH e FSH),

Inibina è stimolata dall'LH, ha scopo di fermare la secrezioni.

Sintesi e processamento

Ormoni proteici

Gli ormoni proteici vengono sintetizzati e impacchettati in vescicole secretorie. Vengono sintetizzati in sequenze peptidiche anche molto estese. Nel reticolo endoplasmatico e nel Golgi avvengono le elaborazioni post-transcrizionali. Sono **particolarmente importanti perchè da un precursore si ottengono 6 copie dell'ormone.

Per l'ormone l'adenocorticotrpopo abbiamo un precursore. Dalla modificazione del precursore otteniamo l'ormone e delle sequenze attive (Icome la lipotropina e la beta endorfina).

La Proinsulina è composta da due frammenti separati da un piccolo peptide. Vengono poi staccati in insulina e peptide-C. Viene dosato nel sangue per valutare la produzione pancreatica di insulina.

Ormoni steroidei

Vengono sintetizzati "su richiesta".
Colesterolo: può essere sintetizzato dalla cellula a partire dall'Acetil Coa.
A partire dal colesterolo, può essere captato dai recettori dell'LDL. A partire dal colesterolo libero viene trasportato all'interno dei mitocondri. Entra nei mitocondri e un enzima lo converte in un precursore comune chiamato pregnenolone. Viene traslocato nel reticolo endoplasmatico liscio.
A questo punto il pregnenolone può entrare per diverse vie. Il suo destino dipende dai pool enzimatici tessuto-specifici.
Nella via detta 5 si produce Testosterone, Estradiolo, che poi nella zona reticolare diventa Testosterone o progestereone ed estradiolo.
APPROFONDISCI

Ormoni aminoacidici

Sono piccole molecole che si formano da triptofano o dalla tirosina.
Catecolamine prevedono
Ormoni tiroidei vengono sintetizzati da tirosina iodata
Dal triptofano si sintetizza la melatonina.

Esempio ormone antidiuretico

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Controllo del rilascio ormonale

Le vie del rilascio ormonale sono vie riflesse.
Un esempio di riflesso semplice è quello delle paratiroidi. L'ormone paratiroideo ha come effetto il controllo della concentrazione citoplasmatica di calcio. Le cellule paratiroidee fanno anche da sensori.
Questi recettori rilevano il calcio. Dal momento in cui si abbassa un numero minore di recettori sarà legato al calcio. Ciò stimola le cellule della ghiandola paratiroidea a secernere l'ormone paratiroideo. Agisce nel surrene (?) e fa aumentare la concentrazione del calcio nel plasma. Facendolo aumentare le cellule si satureranno e smetteranno di segnalare la produzione.
Essenzialmente nel riflesso semplice il prodotto stesso stimola la produzione di ormoni.

Ci sono anche riflesso umorale integrato:
la presenza di glucosio nel lume intestinale stimola cellule endocrine a secernere il GL+1, che a sua volta stimola nel pancreas la secrezione di insulina. Il riflesso è mediato da cellule endocrine).

e integrato dal SNC:
Recettori di stiramento segnalano la presenza di cibo nel lume intestinale attivano il tronco encefalico. Da qui si innesca la risposta parasimpatica che stimola la secrezione di insulina da parte delle cellule pancreatiche.

C'è anche il riflesso neuroendocrino (Il più complesso):
C'è il rilascio di fattori di rilascio dall'ippotalamo, vengono poi rilasciati ormoni dalla adenoipofisi. Qui vengono rilasciati ormoni che vanno ai tessuti bersaglio (forse ho dimenticato uno step).
La segnalazione a un certo punto va interrorotta, ci sono distinti tipi di feedback (lungo, corto, extracorto)

• Lungo: Ormone rilasciato inibisce le tropine o gli ormoni di rilascio a livello ipotalamico.
• Corto: Gli ormoni tropici inibiscono l'ipotalamo
• Extracorto: Gli stessi ormoni di rilascio inibiscono l'ipotalamo

Controllo endocrino dell'accrescimento

La crescita corporea non avviene in maniera lineare, ma diverse parti crescono a ritmi distinti. La testa e il cervello crescono per primi, con gli ormoni tiroidei particolarmente attivi in questa fase. Nella fase puberale, gli ormoni sessuali arrivano più tardivamente, assieme a una generale crescita corporea.
Anche la vitamina D gioca un ruolo fondamentale per l'omeostasi del calcio.

L'ormone della crescita (GH) è sotto controllo ipotalamico.
L'ormone di rilascio è il GHRH, che ne stimola il rilascio. La somatostatina lo inibisce.
La secrezione è circolare (ogni 2h) e circadiana (valori plasmatici maggiori durante la fase REM).

L'ormone della crescita diminuisce la captazione di glucosio e stimola l'utilizzo di amminoacidi per la sintesi proteica. Nel fegato stimola la produzione dell'insulin-like growth factor, che rilasciato in circolo stimolerà due tipi di accrescimento (lineare e della massa corporea).

Tiroide

Organizzata in follicoli. Due lobi uniti da un ristretto ponte chiamato istmo.
E' sotto controllo dell'asse ipotalamo-ipofisi-ghiandola.
Le cellule follicolari producono gli ormoni tiroidei, a partire da un precursore che si trova all'interno del follicolo. Le cellule C inoltre secernono la calcitonina, che stimola la deposizione di calcio all'interno dell'osso.
Si trovano anche 4 ghiandole paratiroidi, che sono strutture più piccol, secernono il paratormone?? utile per la concentrazione di calcio. Quest'ultimo NON è sotto il controllo della ipofisi.

Tireoglobulina

Viene secreta nel lume del follicolo.
Prima cosa che deve accadere è la captazione dello ioduro. Dal sangue deve entrare nel tirocita, e viene usata una pompa in simporto. La Pendrina trasporta lo ioduro nel follicolo, con antiporto col cloruro. Lo ioduro viene ossidato dal TPO.

Lo Iodio deve venire organicato. Lo iodio viene inserito nei residui di tirosina, grazie alla Perossidasi tiroidea (TPO). Si formerà così Tireoglobulina iodurata.
I residui possono avere uno o due molecole di iodio, perciò possono essere Monoiodiotirosina (MIT) o Diiodiotirosina (DIT). Possono poi accoppiarsi a formare la triiodotironina (T3) e anche T4.

Per essere secreta la colloide si fonde con la membrana apicale del tireocita formando vescicole pinocitotiche. Queste si fondo coi lisosomi e proteinasi staccano il T3 e T4. T3 e T4 vanno in circolo

QUesti ormoni entrano in circolo e poi captati dalle cellule bersaglio. T4 viene deiodato a T3, siccome è biologicamente più attiva. T3 è in grado di attivare la transcrizione genica dei geni necessari alla regolazione del metabolismo e allo sviluppo del sistema nervoso.

Effetti degli ormoni tiroidei

Sostengono numerosissime attività metaboliche.
Inducono l'espressione dei recettori beta adrenergici e la responsitività akke catecilammine.
Sostengono le attività del sistema nervoso. Un aumento della secrezione aumenta attività del SNC e SNA, sensibilità alle catecolammine.
Fondamentale per lo sviluppo neurologico del feti.

Omeostasi del calcio

Il 99% del calcio nell'organismo si trova nelle ossa, sotto forma di idrossiapatite. L'1% è nei fluidi extracellulari e intracellulari, dove ha diversi ruoli essenziali.
Il calcio è in un continuo equilibrio dinamico. Una parte viene assunto tramite la dieta, una parte è contenuto nelle ossa, e una parte (simile a quello che viene assunto) viene escreto.

Essendo che è messaggero di numerosissimi processi, è importante che le concentrazioni ematiche siano costanti e mantenute sotto controllo. Se i livelli si abbassano il tessuto nervoso diventa ipereccitabile (siccome stabilizza i canali calcio-dipendenti). Se aumenta va a deprimere il sistema nervoso.
Di base è un bilancio positivo fino ai 25-30 anni. Dai i 30 anni in poi cominciamo a perdere calcio, siccome aumenta l'escrezione renale.

Sono 3 ormoni a regolare la presenza del calcio.
La vitamina D viene sintetizzata nella cute. I raggi UVB convertono la provitamina D che si isomerizza in Vitamina D3.
Questa viene convertita nel fegato in Calcidiolo, questo entra in circolo e fa da serbatoio di Vitamina D inattiva. La forma attiva (Calcitriolo) prevede la conversione a livello renale.

Il calcitriolo entra nel lume cellulare dell'epitelio intestinale ed agisce a livello nucleare stimolando la sintesi di proteine di trasporto del calcio. Viene sinteitzzata anche la calbindina, che si lega al calcio così da non lasciarne libero nella cellula.

Paratormone

E' secreto dalle ghiandole paratiroidi, 4 piccole ghiandole adagiate sulla faccia posteriore dei due lobi della tiroide.
Le cellule delle ghiandole paratiroidee riescono a rilevare il livello del calcio.
Bassi livelli di calcio plasmatico abbassano il numero di recettori, il paratormone agisce in questo caso. Agirà su osso e rene in modo rispristinare le condizioni fisiologiche di calcio.

Pancreas endocrino

E' un organo coinvolto anche nella parte digerente.
Abbiamo cellule che secernono insulina, somatostatina e glucagone.
Ci concentriamo sulla secrezione di insulina.

Ci sono tre principali meccanismi che ne regolano la secrezione.
Il driver principale tra questi è l'aumento della glicemia. Abbiamo meccanismi anticipatori mediati dal SN parasimentico tramite la acetilcolina e da xx, che potenziano la secrezione di insulina, da sole però non possono sopperire. Lo stimolo principale è l'aumento della glicemia.

Quando aumenta il glucosio nel plasma aumenta il glucosio nel citoplasma. Aumenta la glicolisi e aumenta quindi la ATP disponibile. Si chiude il canale per il potassio sensibile all'ATP. Chiudendo questo canale la cellula depolarizza, si aprono canali per il calcio voltaggio dipendenti. L'aumento del calcio stimola l'esocitosi dell'insulina.

Effetto dell'insulina

Alcuni recettori GLUT4 si trovano nella membrana plasmatica, altri inseriti in membrana di vescicole intracellulari.
Il legame con l'insulina stimola la traslocazione di queste sulla membrana cellulare e la loro fusione.

L’aumento dell’espressione di questi recettori sulla membrana aumenta la captazione del glucosio SOLO IN PRESENZA DI INSULINA. Quando il segnale cessa le vescicole vengono internalizzate per endocitosi.

Insulina e glucagone agiscono in antagonismo per mantenere le concentrazioni plasatiche di glucosio.
Se aumenta la glicemia l'insulina ci fa assorbire il glucosio, se diminuisce il glucagone fa in modo che il glucosio torni in circolo. Ciò perchè il glucosio non può stare in circolo troppo tempo, siccome glicosila le proteine.

L'insulina rimane in circolo per poco tempo. Viene rimossa dal fegato per endocitosi, una parte anche dai reni.

Ghiandole surrenali

Si trovano esattamente sopra i reni. Sono divise in zona corticale, e midollare (che secerne le catecolammine).

La porzione corticale (che ricopre l'80% del volume) è divisa in zona reticolare, fascicolata e glomerulare.

Mineralcorticoidi

I Mineralcorticoidi regolano l'equilibrio idrico e salino. Stimolano l'assorbimento di sodio a livello renale e di conseguenza la retenzione di acqua.

Glucocorticoidi

I glucocorticoidi rilasciano cortisolo che ha un effetto sul metabolismo energetico (aumenta la glicemia-sugar). Stimolano la gluconeogenesi nel fegato. Stimola la sintesi di glicogeno nel fegato e inibisce l'utilizzo del glucosio da parte di cellule. E' utile all'aumento della disponibiltà energetica in caso di stress o digiuno prolungato.
Inibisce la sintesi proteica, così gli amminoacidi finiscono in circolo. Nel tessuto adiposo attiva la lipolisi e aumenta la trigliceridemia.
Di base mette in circolo tutto ciò che viene accumulato nei tessuti (glucosio, amminoacidi, trigliceridi).
Ha un effetto anche sul sistema immunitario, che viene inibito. Ha molte applicazioni farmacologiche per questo effetto.

Androgeni

Gli ormoni sessuali sono androgeni, la quota è relativamente importante nel sesso femminile, siccome poi vengono convertiti in testosterone (per sostenere il muscolo e la libido), mentre per il sesso maschile è meno influente.
Nel tessuto adiposo vengono convertiti in estrogeni (dall'aromatasi).
che* vengono secreti dalle cellule della zona reticolare (oltre che dalle gonadi) e regolano la funzione riproduttiva e molti altri processi. Poiché nei maschi gli androgeni vengono secreti in quantità molto maggiori dalle gonadi, il rilascio di questi ormoni da parte della corticale del surrene ha in genere un significato fisiologico modesto; nelle femmine invece hanno effetti relativamente maggiori (precursori per estrogeni, tono muscolare, libido)

Sindrome generale di adattamento

Cambiamenti fisiologici indotti dallo stress.

I diversi cambiamenti fisiologici indotti dallo stress si attuano attraverso 3 diversi stadi, con gli ultimi due stadi che mostrano i cambiamenti patologici dello stress prolungato.

• ALLARME La fase di reazione di allarme si riferisce ai sintomi iniziali dell'organismo in condizioni di stress acuto e alla risposta “combatti o fuggi”. Dopo qualche minuto l’asse ipotalamo ipofisi stimola secrezione di cortisolo
• RESISTENZA Se l'evento stressante persiste per lunghi periodi, l'organismo si adatta per far fronte a livelli di stress più elevati. Continua a secernere ormoni dello stress, la risposta è dominata dal cortisolo che mantiene elevata la risposta fisica. Questa fase di resistenza comprende sintomi come scarsa concentrazione, irritabilità e frustrazione (il cortisolo altera l’attività di corteccia prefrontale, ippocampo e amigdala)
• ESAURIMENTO Se l'evento stressante persiste, il sistema immunitario dell'organismo si indebolisce a causa degli effetti soppressivi degli ormoni dello stress (cortisolo e catecolammine) sulle cellule del sistema immunitario.

Diminuisce l’immunosorveglianza. Abbiamo circa 3–4 × 10¹³ cellule, ogni giorno avvengono circa 10¹¹ divisioni cellulari Durante ogni divisione possono verificarsi errori di replicazione del DNA. Migliaia di cellule con mutazioni potenzialmente oncogeniche possono comparire ogni giorno. La maggior parte viene eliminata da apoptosi, senescenza, IMMUNOSORVEGLIANZA